Produk

Translokasi timbal balik gen ABL1 kepada gen BCR menghasilkan ekspresi protein gabungan BCR-ABL1 onkogenik, yang mencirikan leukemia myeloid kronik manusia (CML), gangguan myeloproliferatif yang dianggap selalu membawa maut sehingga pengenalan keluarga imatinib tyrosine kinase. perencat (TKI).Walau bagaimanapun, ketidakpekaan sel stem CML terhadap rawatan TKI dan rintangan intrinsik atau diperolehi masih menjadi punca penyakit berterusan dan perkembangan fasa blastik yang dialami pesakit selepas terapi awal yang berjaya.Di sini, kami menyiasat kemungkinan peranan kinase MAPK15 / ERK8 dalam autophagy yang bergantung kepada BCR-ABL1, satu proses utama untuk leukemogenesis yang disebabkan oleh onkogen.Dalam konteks ini, kami menunjukkan keupayaan MAPK15 untuk merekrut secara fizikal onkogen kepada vesikel autofagik, mengesahkan hipotesis kami tentang peranan yang berkaitan secara biologi untuk kinase MAP ini dalam transduksi isyarat oleh onkogen ini.Sesungguhnya, dengan memodelkan isyarat BCR-ABL1 dalam sel HeLa dan mengetahui kelebihan model fisiologi yang relevan untuk CML manusia, iaitu sel K562, kami menunjukkan bahawa autophagy yang disebabkan oleh BCR-ABL1 dimediasi oleh MAPK15 melalui keupayaannya untuk berinteraksi dengan keluarga LC3. protein, dalam cara yang bergantung kepada LIR.Menariknya, kami juga dapat mengganggu autophagy yang disebabkan oleh BCR-ABL1 dengan pendekatan farmakologi yang bertujuan untuk menghalang MAPK15, membuka kemungkinan bertindak pada kinase ini untuk menjejaskan autophagy dan penyakit bergantung pada fungsi selular ini.Sesungguhnya, untuk menyokong kebolehlaksanaan pendekatan ini, kami menunjukkan bahawa pengurangan ekspresi MAPK15 endogen menghalang percambahan sel yang bergantung kepada BCR-ABL1, in vitro, dan pembentukan tumor, in vivo, oleh itu menyediakan hubungan "boleh dadah" novel antara BCR-ABL1 dan CML manusia.